在科技部與中研院研究經費支持下，由中研院基因體中心化學家鄭偉杰副研究員所主導的跨領域合作團隊，結合其所建立之「由天然物所啟發之組合式化學」(Natural Product-Inspired Combinatorial Chemistry)的技術平台及其相關的化學關鍵中間物，並引入電腦輔助以優化分子結構，成功研發出高基氏體甘露糖水解酶抑制劑。此分子的高度專一性，也同時改善了抑制其他水解酶所產生的副作用之難題。這個相當具突破性的國際研究成果已申請美國臨時案專利，並於今年(111) 4月先行公開於總體化學研究期刊中排名百分位在前7％的英國皇家學院的旗艦期刊《Chemical Science》，6月正式發表後更榮獲評審團推薦為”2022化學科學熱門文章選集”(2022 Chemical Science HOT Article Collection)。

為了精準殺死癌細胞或減緩癌細胞的生長及轉移，科學界及醫療界一直努力不懈地研究如何開發有效的藥物，來達到治療癌症的目標。「天然生物鹼」為植物界存在的二次代謝產物，具有多樣化的生物活性，過去已被實際用作臨床藥物來治療疾病，例如罌粟果皮中所含的嗎啡鹼便是著名的鎮痛劑。生物鹼中的苦馬豆素(swainsonine)，過去也曾被發現可抑制細胞內特定酵素—高基氏體甘露糖水解酶 (Golgi alpha-mannosidase II inhibitor)，其能改變癌細胞表面不正常醣蛋白之組態，進而限制腫瘤發展及轉移的功效；但臨床實驗中發現它也同時抑制細胞內另一酵素—溶小體甘露糖水解酶(Lysosomal mannosidase)，導致神經系統功能退化之副作用，因而中止了苦馬豆素作為抗癌藥物的研發。近三十年來，如何創造具專一性高基氏體甘露糖水解酶抑制劑新分子，以利降低副作用，已成為化學及藥學界研究的熱點。

研究團隊利用其建立之「由天然物所啟發之組合式化學」的技術平台再搭配其開發出的旋光環硝酮(chiral cyclic nitrone)關鍵中間體和不對稱化學合成觀念，以苦馬豆素為骨架，重新合成打造出約400個結構變易性大且特殊之類天然物分子群，並快速逐一進行相對酵素抑制活性篩選，再利用電腦輔助進一步優化分子結構，得到具有高度專一性之高基氏體甘露糖水解酶抑制劑，而且不會造成嚴重的溶小體甘露糖水解酶的活性損失。團隊的研究成果，一舉將高基氏體甘露糖水解酶與溶小體甘露糖水解酶的抑制活性差距，從原天然物苦馬豆素的4倍提升到106倍，成功解決多年來無法以精確化學合成技術改變苦馬豆素分子結構，以改善其細胞內抑制特定酵素選擇性的難題，更順利找到高度專一性之高基氏體甘露糖水解酶抑制劑。

在細胞實驗中證實，相較於苦馬豆素，本研究的創新分子對於正常細胞具有較小的代謝物堆積之副作用，並且能夠有效調節肝癌細胞的醣蛋白組態，達到毒殺癌細胞以及抑制癌細胞轉移效果。在動物實驗顯示，這個新型分子的抗癌效能和現有化療藥物索拉非尼(Sorafenib)相似。以這個新穎的高基氏體甘露糖水解酶抑制劑治療植入肝癌細胞的小鼠，除了能有效抑制肝癌生長外，血液生化數據也顯示此分子不具肝腎毒性，降低了溶小體醣堆積的副作用。未來利用此類分子特性，適當調控細胞表面蛋白之醣化組態，並且搭配現代癌症免疫療法，應可達到加成效果，提升標靶治療的效能。此外，鄭偉杰老師團隊也正將此化學合成技術平台應用於罕見疾病藥物開發及針對細菌細胞壁之新一代抗生素的開發，期努力解決一些化學及藥學界長期未解決之難題。

研究成果論文連結: https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2022/sc/d1sc05894k

(註1)
《化學科學, chemical science》是同行評審的科學期刊，廣泛涵蓋化學科學的各個方面(multi-disciplinary journal)。期刊影響力 (IF = 9.825) 在總體化學研究期刊的398種相關期刊中排名第26，排名百分位在前7％。它是英國皇家化學學會的旗艦期刊，於2010年由英國皇家化學學會出版創刊。
(註2)
至今台灣有三篇學術論文獲選為化學科學熱門文章選集”( Chemical Science HOT Article Collection)。本篇為第一次以化學合成為主導下，解決長期懸而未決之化學生物學及藥物化學中之重要難題。